Référence

Mion G, Libert N, Cirrode A, Tourtier JP. Kétamine : quelles modalités d’utilisation en 2008 ?
Webanesthésie 2008;2:08050.

Résumé

La kétamine, qui procure une analgésie puissante tant somatique que viscérale, suscite un regain d’intérêt comme analgésique dans le cadre de la médecine péri-opératoire et dans celui de la douleur chronique. Elle antagonise les récepteurs NMDA des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) au sein du système nerveux central. L’installation de l’analgésie est favorisée par l’ouverture préalable du canal NMDA (use dependence), ce qui explique que les résultats les plus francs soient observés dans des cas de douleurs chroniques. Un effet anesthésique local et la mise en jeu des contrôles inhibiteurs descendants, par inhibition du recaptage des monoamines, jouent également un rôle.
L’intérêt de la kétamine en tant qu’analgésique postopératoire est débattu. L’agression des tissus périphériques provoque la sensibilisation des neurones de la corne postérieure de la moelle et l’activation des récepteurs NMDA (tableaux d’allodynie et d’hyperalgésie). Contrairement à l’usage anesthésique de la kétamine, son utilisation analgésique fait appel à des doses faibles :

- effet analgésique vis-à-vis de la douleur aiguë chirurgicale, aux doses « subanesthésiques » (0,5 mg/kg) ;

– effet « antiallodynique » sur la douleur chronique aux doses « subanalgésiques » (0,25 mg/kg) ;
– effet « antihyperalgésique », soit atténuation de la tolérance aux effets analgésiques des morphiniques, à une posologie pour laquelle la kétamine seule n’a plus d’effet analgésique direct (0,07-0,15 mg/kg).

La kétamine s’oppose à la déviation vers la droite de la courbe de réponse aux morphiniques et cet effet est typiquement obtenu avec de faibles doses. L’association de kétamine et de morphine permet une épargne morphinique, moins d’effets indésirables et une meilleure efficacité analgésique.
On propose actuellement un bolus peropératoire de 0,5 mg/kg suivi d’une perfusion de 2 µg/kg/min, parfois une PCA délivrant 1 mg/mL de kétamine et de morphine, mais les posologies utiles de kétamine sont probablement supérieures. À ces faibles doses, la kétamine provoque une sédation légère et pas de réponse cardiovasculaire ; l’incidence des nausées et vomissements et de la rétention urinaire est diminuée par l’épargne morphinique. L’usage peropératoire de la kétamine dans le cadre d’une analgésie multimodale permet une diminution des douleurs à distance (plusieurs mois) des interventions chirurgicales majeures (effet dit préventif).
De nombreuses douleurs chroniques, à prédominance neuropathique, réfractaires aux morphinomimétiques ont été supprimées par l’adjonction de kétamine à faible dose (40-800 mg/24 h). Un relais per os était instauré à des posologies représentant 30 à 40 % de la dose parentérale.

Summary

In the recent past years, it became evident that tolerance can develop rapidly from acute opioid exposure. Tolerance and delayed hyperalgesia from opioid exposure reflect activation of NMDA receptors in the central nervous system. Ketamine acts as a use-dependant non-competitive antagonist of the phencyclidine receptor site in the NMDA nociceptor complex channel and has been shown to prevent opioid-induced hyperalgesia. The receptor channel has to be in the open state before ketamine can bind to or disassociate from the blocking site situated within the channel pore.
The value of ketamine in the treatment of postoperative pain is a controversial issue. The NMDA receptor is linked to pain processing and spinal neural plasticity. Peripheral tissue damage results in sensitization of dorsal horn neurons. Altered processing of afferent activity is manifested clinically as allodynia and hyperalgesia. The effects of ketamine on the NMDA receptor should not be considered “analgesic” but rather “anti allodynic” and “tolerance protective”. The distinction must be made between the use of high-dose ketamine as an anaesthetic agent and the use of low-dose ketamine for analgesic effects. Effect on phasic pain occurs at subanesthetic doses (0,5 mg/kg), effect on tonic pain at subanalgesic doses (0,25 mg/kg) and attenuation of tolerance to the analgesic effect of opioids occurs at the smallest concentration (0,07-0,15 mg/kg), a third dose range in which ketamine has no analgesic potency on its own.
As an adjunct to opioids, low-dose ketamine may play an important role in the management of postoperative pain. Either continuous i.v., or in a PCA regimen, ketamine reduces opioid consumption and improves analgesia. Ketamine may produce analgesia either by reducing “pain memory” in the spinal cord, or by lowering acute opioid tolerance. Cardiovascular response to low-dose ketamine shows minimal changes in heart rate and blood pressure. Low dose ketamine may cause mild sedation, but there is no evidence that ketamine contributes to postoperative respiratory depression. The incidence of nausea and vomiting and of urinary retention is reduced compared with morphine alone.
Hyperactivity of NMDA receptors is an important factor in the genesis of neuropathic pain, where long-lasting changes in neuronal excitability and development of allodynia and hyperalgesia seem to be dependent on the activity of NMDA-activated synapses.
A new interest towards ketamine administration in the ICU arises because of its anti-hyperalgesic properties, the opioid sparing effect, better hemodynamics and benefic effects on gastro-intestinal motility.

Mots-clés

kétamine, NMDA, hyperalgésie 

Keywords

ketamine, NMDA, hyperalgesia